9月26日，F(xiàn)DA召開腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）會(huì)議，集中討論免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）在治療不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界處（G/GEJ）腺癌、食管鱗狀細(xì)胞癌（ESCC）的風(fēng)險(xiǎn)獲益情況。
會(huì)議主要涉及3款已在美國(guó)獲批上市的PD-1抑制劑，分別是默沙東的帕博利珠單抗（pembrolizumab，K藥）、BMS的納武利尤單抗（nivolumab，O藥），和百濟(jì)神州的替雷利珠單抗（tislelizumab，百澤安）。此外，BMS還提交了CTLA-4抑制劑伊匹木單抗（ipilimumab）相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，與會(huì)專家分別以10:2、11:1的投票反對(duì)這些PD-1抑制劑的兩種癌癥適應(yīng)癥。
業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)認(rèn)為，會(huì)議結(jié)果可能會(huì)導(dǎo)致默沙東的K藥、BMS的O藥將無(wú)法保住已獲FDA批準(zhǔn)的針對(duì)G/GEJ腺癌和ESCC的“全人群”適應(yīng)癥，標(biāo)簽有可能被修改為僅針對(duì)PD-L1陽(yáng)性的患者。值得一提的是，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗相關(guān)適應(yīng)癥BLA仍在接受FDA審評(píng)，也有可能將受到影響。
壓倒性投票反對(duì)
根據(jù)ODAC會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)，F(xiàn)DA本次召開腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）會(huì)議主要討論的議題，就是ICIs聯(lián)合化療一線治療不同PD-L1蛋白表達(dá)水平的晚期HER2陰性微衛(wèi)星穩(wěn)定型GEJ腺癌、轉(zhuǎn)移性或不可切除ESCC患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)估。
這源于FDA發(fā)現(xiàn)PD-L1表達(dá)可能是G/GEJ腺癌和ESCC的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物。PD-1抑制劑對(duì)于PD-L1評(píng)分較低（或陰性）的患者帶來的獲益不佳，且可能帶來額外的毒性。當(dāng)PD-L1的綜合陽(yáng)性評(píng)分CPS<1時(shí)，這樣的情況最為明顯，而CPS≥10的患者獲益最大，處于中間值的患者獲益不明確。
其中，百濟(jì)神州的替雷利珠單抗在今年3月剛獲FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受化療后晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者，預(yù)計(jì)將在今年下半年啟動(dòng)上市。同時(shí)，替雷利珠單抗也已提交新的申請(qǐng)，適應(yīng)癥為局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌。而默沙東的k藥、BMS的O藥此前均已完全獲批用于這兩種癌癥的治療。
會(huì)議上，F(xiàn)DA對(duì)PD-1應(yīng)用于上述兩種癌癥患者的獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分別進(jìn)行了兩次投票，結(jié)果顯示：
以10票贊同、2票反對(duì)、1 票棄權(quán)的結(jié)果，認(rèn)為PD-1抑制劑作為PD-L1表達(dá)低于1的晚期 HER2 陰性微衛(wèi)星穩(wěn)定型G/GEJ腺癌的一線治療，風(fēng)險(xiǎn)大于收益；
以11票贊同、1票反對(duì)、1票棄權(quán)的結(jié)果，認(rèn)為PD-1抑制劑作為PD-L1表達(dá)低于1的轉(zhuǎn)移性或不可切除ESCC的一線治療，風(fēng)險(xiǎn)大于收益。
FDA胃腸道惡性腫瘤代理臨床團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人、醫(yī)學(xué)博士桑德拉·卡薩克（Sandra Casak）在會(huì)議中指出，盡管在上述3項(xiàng)試驗(yàn)中，PD-1抑制劑治療組的結(jié)果均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在亞組分析中，對(duì)于PD-L1表達(dá)小于1的患者，治療效果估計(jì)值似乎微不足道或不太有利，對(duì)于PD-L1表達(dá)小于10的患者，治療效果中等。
卡薩克表示，盡管這些結(jié)果是探索性的，但目前來看數(shù)據(jù)似乎并不支持對(duì)PD-L1表達(dá)小于1的患者使用PD-1抑制劑，對(duì)于PD-L1表達(dá)高于10的患者，獲益似乎更大。
FDA官員指出，PD-1藥物在PD-L1陰性胃癌患者中的總體生存曲線可視化地記錄患者的死亡情況，供臨床試驗(yàn)的治療組使用，曲線平坦表示長(zhǎng)期生存獲益。但是，這些曲線甚至沒有一點(diǎn)可能的平穩(wěn)跡象。
通常情況下，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的藥物適用于納入研究的全部患者群體。但是也存在例外情況，在全部研究人群整體結(jié)果積極的情況下，仍限制在某一亞組患者中的使用。或者，盡管陽(yáng)性結(jié)果主要出現(xiàn)在一個(gè)或多個(gè)亞組中，但也根據(jù)整體人群的陽(yáng)性結(jié)果而予以批準(zhǔn)。
FDA表示，此前對(duì)于這3款PD-1抑制劑的批準(zhǔn)，與PD-L1表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)。根據(jù)本次投票結(jié)果，F(xiàn)DA將決定是否縮小已獲批的兩款PD-1抑制劑的適應(yīng)癥范圍，并給予替雷利珠單抗有限批準(zhǔn)。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，若FDA最后決定修改這幾款藥物的適應(yīng)癥范圍，一定程度上會(huì)影響包括中國(guó)在內(nèi)的全球其他國(guó)家或地區(qū)的適應(yīng)癥情況。
全球各地判定標(biāo)準(zhǔn)不一
事實(shí)上，早在8月中旬，F(xiàn)DA就公布了此次會(huì)議主題。FDA指出，累積數(shù)據(jù)顯示，PD-L1表達(dá)似乎是預(yù)測(cè)治療效果的生物標(biāo)志物。但是，目前的臨床試驗(yàn)中，評(píng)估PD-L1表達(dá)使用了不同的方法，并采用了不同的標(biāo)準(zhǔn)來定義PD-L1陽(yáng)性。當(dāng)時(shí)就有聲音傳出，F(xiàn)DA或考慮限制PD-1抑制劑在胃癌中的應(yīng)用。
目前，在不同國(guó)家的不同指南中，對(duì)ICIs的臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)有所不同。如美國(guó)NCCN指南就基于PD-L1表達(dá)臨界值進(jìn)行推薦：K藥被推薦用于PD-L1 CPS≥1-9 的患者（推薦級(jí)別2B），或用于CPS≥10的患者（推薦級(jí)別1）；O藥則被推薦用于CPS≥5的患者。
此外，歐洲藥品管理局（EMA）則僅批準(zhǔn)：K藥用于CPS≥1的G/GEJ腺癌患者，納武利尤單抗用于CPS≥5的患者。
而在中國(guó)，《基于PD-L1蛋白表達(dá)水平的胃癌免疫治療專家共識(shí)（2023 年版）》推薦使用CPS作為胃癌評(píng)分指標(biāo)，CPS≥5分作為胃癌患者PD-L1高表達(dá)診斷閾值。上述專家共識(shí)還指出，PD-1抑制劑聯(lián)合化療方案對(duì)于PD-L1高表達(dá)人群療效顯著，但對(duì)于PD-L1陰性/低表達(dá)人群的獲益程度尚不清楚。
在會(huì)上，默沙東、BMS寶和百濟(jì)神州的代表分別展示了3項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。3家藥企表示，3期試驗(yàn)在總體試驗(yàn)人群中達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性標(biāo)準(zhǔn)，而PD-L1陰性亞組分析在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不足以充分評(píng)估這些藥物；同時(shí)數(shù)據(jù)分析還顯示，PD-1抑制劑沒有顯示出對(duì)PD-L1陰性患者的生存有任何損害。
“百澤安的臨床研究中各PD-L1亞組的安全性一致且可控，所有數(shù)據(jù)均支持百澤安與化療聯(lián)用一線治療不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性G/GEJ腺癌。特別是對(duì)于PD-L1的TAP評(píng)分≥5%的患者‘獲益/風(fēng)險(xiǎn)’最大?！卑贊?jì)神州高級(jí)副總裁、實(shí)體瘤首席醫(yī)學(xué)官M(fèi)ark Lanasa博士講到。在其會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)中，百濟(jì)神州表示支持PD-1藥物在標(biāo)簽和檢測(cè)方面保持一致，這將有助于給醫(yī)學(xué)界提供清晰的信息，更好地支持臨床實(shí)踐中的治療決策。
BMS和默沙東方面則是主張維持現(xiàn)有的“全人群”適應(yīng)癥的標(biāo)簽。BMS的會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)提到，不同藥物的各項(xiàng)研究的評(píng)分方法和截?cái)嘀荡嬖诓町悾瑢?shí)施任何截?cái)嘀刀加锌赡茏屢徊糠只颊呤カ@益的機(jī)會(huì)。
BMS認(rèn)為，O藥當(dāng)前的標(biāo)簽已充分告知了醫(yī)生其用于胃癌的潛在益處和風(fēng)險(xiǎn)，包括按PD-L1表達(dá)水平計(jì)算的臨床療效?！翱紤]到G/GEJ腺癌和ESCC現(xiàn)有檢測(cè)方法的不足，將決策權(quán)交給了醫(yī)生可以最大限度增加患者獲益的機(jī)會(huì)?！盉MS副總裁、腫瘤后期開發(fā)全球項(xiàng)目高級(jí)負(fù)責(zé)人Ian Waxman博士表示。
默沙東同樣在會(huì)議簡(jiǎn)報(bào)提到，如果在KEYNOTE-859研究中將HER2陰性患者PD-L1的水平限制為CPS≥1或CPS≥10，將使約22%或65%的患者無(wú)法獲得治療。根據(jù)美國(guó)2024年HER2陰性胃癌的發(fā)病率，換算后對(duì)應(yīng)的是每年分別有大約1900和5600名患者失去使用帕博利珠單抗的機(jī)會(huì)。根據(jù)KEYNOTE-859和KEYNOTE-811的研究設(shè)計(jì)和結(jié)果，目前獲批的適應(yīng)癥應(yīng)該保留。
顯而易見，多數(shù)藥企并不想因此被調(diào)整旗下藥品的適應(yīng)癥范圍。ODAC作為FDA下屬的獨(dú)立專家顧問團(tuán)隊(duì)，專門負(fù)責(zé)為FDA提供有關(guān)抗癌藥物研發(fā)、審批和監(jiān)管等方面的科學(xué)和醫(yī)學(xué)建議。雖然ODAC投票決定不能代表FDA的最終審批意見，但其對(duì)于支持FDA決策的仍然具有很大的影響。如果FDA最終決定縮小適應(yīng)癥范圍，默沙東、BMS、百濟(jì)神州勢(shì)必將花費(fèi)更多“代價(jià)”去承擔(dān)這一結(jié)果。
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